クルクミンによる心筋梗塞後心不全改善効果の検討

並木雅俊¹, 砂川陽一^1,2,3, 川村晃久², 高谷智英², 和田啓道², 刀坂泰史¹, 米田正始³, 藤田正俊³, 島津章², 北徹³, 長谷川浩二², 森本達也¹.

静岡県立大学薬学部.
国立病院機構京都医療センター.
京都大学大学院医学研究科.

第122回日本薬理学会関東部会 (静岡), 2010/06/05 (ポスター).

Abstract

【目的】我が国の主要死因別死亡率の年次推移によると、心疾患は死亡原因が癌に次いで第２位で年々増加している。我々は、心不全発症の核内伝達経路を詳細に解析したところヒストンアセチル化酵素 (HAT) 活性を持つ p300 が重要な役割を果たしていることを見出した。最近、天然物ウコン成分であるクルクミンが p300 特異的 HAT 活性を阻害することが報告され、培養心筋細胞を用いてその効果を検討したところ心筋細胞肥大を抑制した。そこでクルクミンを用いて心筋梗塞ラットに対する心不全抑制効果の検討を行った。

【方法】８週齢の SD ラットに心筋梗塞 (MI) および Sham 手術を行い、１週間後心エコー検査を行いランダムに２群に分け、手術後１週間後から６週間、クルクミン 50 mg/kg/day (クルクミン群) およびアカシアガム (コントロール群) の投与を行い、心臓超音波検査および組織学的検査、生化学的検査で治療効果を評価した。

【結果】術後１週間後の血圧、体重、脈拍などのパラメータに差はなかった。術後７週間後、各群の血圧、体重に有意な差はなかった。術後７週間後の左室短縮率は、コントロール群 (14.8±2.7%) に比べて、クルクミン群 (29.8±3.7%) (p < 0.001) と有意に心機能の低下を抑制した。また、心筋梗塞によって心室後壁厚は Sham 群 (1.66±0.08 mm) と比べてコントロール群 (2.05±0.13 mm) では肥厚を呈したが、クルクミン群 (1.44±0.06 mm) (p < 0.001) は有意に肥大を抑制した。組織所見に関しても心筋梗塞に伴う個々の心筋細胞の肥大をクルクミンは有意に抑制した。免疫沈降-ウエスタンブロット法にて GATA4 のアセチル化を検討したところ、心筋梗塞で誘導された GATA4 のアセチル化はクルクミンによって有意に抑制された。

【考察】以上の結果より、クルクミンは p300 の HAT 活性を抑制することによって心筋梗塞後の心不全進行を抑制することが示唆された。安価で安全性の高い天然物クルクミンが心不全治療薬として用いられる可能性が示唆された。