経口 DDS (drug delivery system) クルクミンは血中のクルクミン濃度を上昇させ, 心筋梗塞後の心不全進行を抑制する

中川由紀子¹, 砂川陽一^1,2,3, 和田啓道³, 刀坂泰史¹, 高橋健治⁴, 福田宏之⁴, 高谷智英^2,3, 木村剛², 島津章³, 藤田正俊², 長谷川浩二³, 森本達也¹.

静岡県立大学薬学部.
国立病院機構京都医療センター.
京都大学大学院医学研究科.
株式会社セラバリューズ.

第122回日本薬理学会関東部会 (静岡), 2010/06/05 (ポスター).

Abstract

【目的】私達は心不全における心筋細胞肥大の核内情報伝達機構として、転写コアクチベーターである p300 のヒストンアセチル化酵素活性が中心的な役割を果たし、心不全の治療ターゲットとなることを見出した。さらに p300 の特異的アセチル化阻害作用を有する天然物クルクミン (50 mg/kg/day) が、心不全の進行を抑制することを高血圧性心疾患ならびに心筋梗塞後の２つの慢性心不全ラットモデルにおいて証明した。しかしながら天然物クルクミンは腸管からの吸収効率が極めて悪く、多量に内服しなければならない。そこでクルクミンの吸収効率を高めればより良い心不全治療薬につながると考えた。本研究は、高吸収率をもつ経口 DDS クルクミン (界面活性剤溶解型) を作成し、心筋梗塞後心不全に対する効果を天然物クルクミンと比較した。

【方法】９週齢雄性 SD ラットに心筋梗塞手術を行い、術後１週間後の左室短縮率 (FS) が 40% 以下の中等度の心筋梗塞ラットをランダムに以下の４群に分けた。I：アカシアガム (溶媒) 投与群、II：天然物クルクミン (0.5 mg/kg/day) 投与群、III：ガディガム (溶媒) 投与群、IV：経口 DDS クルクミン (0.5 mg/kg/day) 投与群。術後１週間から７週間まで薬物を連続経口投与し、心臓超音波検査などで効果を検討した。

【結果】新たに作成した経口 DDS クルクミンは天然クルクミンと比較して約50倍の血中クルクミン濃度を向上させた。術後７週間後の FS は、アカシアガム群 (13.6±0.4%) に対し天然クルクミン群 (14.1±0.9%) で治療効果が見られなかったが、同量の経口 DDS クルクミン群 (25.9±1.7%, p < 0.05) はガディガム群 (13.8±0.7%) に対し有意に改善した。左室後壁厚 (PWd) においても同様に、アカシアガム群 (2.4±0.3 mm) で見られる肥厚を天然クルクミン群 (2.6±0.2 mm) は抑制しなかったが、経口 DDS クルクミン群 (1.3±0.2 mm, p < 0.05) はガディガム群 (2.6±0.2 mm) に対し有意に抑制した。

【考察】天然クルクミンに比べて血中濃度が約50倍となる経口 DDS クルクミンの作成に成功し、天然クルクミンでは効果のない少量でも、心筋梗塞後の心不全発症を有意に抑制することを見出した。