ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 / Berberine inhibits growth of rhabdomyosarcoma

目次 / Index

本研究は、梅澤公二先生 (信州大学農学部) との共同研究です。

This study is the collaboration with Dr Koji Umezawa (Faculty of Agriculture, Shinshu University).

ベルベリン類 / Berberine analogs

ベルベリン類は、天然物由来のイソキノリンアルカロイドです。ミカン科キハダ (Phellodendron amurense) の樹皮を原料とする生薬オウバクに多く含まれ、信州で親しまれている百草丸の主成分でもあります。ベルベリンは、抗菌、抗炎症、抗酸化作用などを示す生理活性物質です (Meng 2018)。ベルベリンには、抗腫瘍効果があることも知られています (Cheng 2016)。しかし、横紋筋肉腫に対するベルベリン類の作用は報告されていませんでした。

Berberine analogs are isoquinoline alkaloids which are involved in several medicinal plants such as Phellodendron amurense. Berberine has a wide range of bioactivities such as anti-bacterial, anti-inflammatory, and anti-oxidative effects (Meng 2018). Berberine exhibits also anti-tumor activity (Cheng 2016). However, the effects of berberine analogs on rhabdomyosarcoma (RMS) have not been reported.

ベルベリン / Berberine
Fig 1. オウバクとベルベリン類 / Phellodendron bark berberine analogs

ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 / Berberine analogs inhibit growth of RMS cells

私たちはまず、ベルベリンと、その類縁体の一つであるパルマチンを、2次元培養した横紋筋肉種細胞に投与しました。その結果、ベルベリンは横紋筋肉腫細胞の増殖を阻害することがわかりました。パルマチンも同様の作用を示しましたが、ベルベリンと比べて低い効果しかありませんでした。ベルベリンとパルマチンは、3次元培養した横紋筋肉腫細胞塊の増殖も阻害しました。以上の結果から、ベルベリン類は横紋筋肉腫に対しても抗腫瘍効果があることがわかりました。

Berberine and its analog, palmatine, inhibited the growth of the 2D-cultured RMS cells. The effects of palmatine were lowere than those of berberine. Both berberine and palmatine inhibited the growth of RMS tumorsphere also in 3D-culture system. These data demonstrate that berberine analogs exhibit anti-tumor effects on RMS.

ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 (2次元) / Berberine analogs inhibit growth of RMS cells (2D)
Fig 2. ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 (2次元) / Berberine analogs inhibit growth of RMS cells (2D)

ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 (3次元) / Berberine analogs inhibit growth of RMS cells (3D)
Fig 3. ベルベリン類による横紋筋肉腫の増殖阻害 (3次元) / Berberine analogs inhibit growth of RMS cells (3D)

ベルベリンの標的タンパク質 / Berberine-targeted protein

ベルベリンがどのように横紋筋肉腫の増殖を阻害しているかはまだよくわかっていません。シミュレーションによる研究で、ベルベリンはカルモジュリンというタンパク質を標的にしているのではないかと考えられています (Ma 2013)。私たちのシミュレーションでも、ベルベリンがカルモジュリンと結合することがわかりました。パルマチンもカルモジュリンと結合しましたが、分子間の位置関係はベルベリンと異なりました。このことが、ベルベリンとパルマチンの抗腫瘍作用の差に関係していると考えられます。

It is still unclear how berberine inhibits growth of RMS cells. A previous study identified calmodulin as a putative target of berberine by computational simulation (Ma 2013). Our simulation also illustrated that berberine fit into the pocket of calmodulin. Palmatine also fits within calmodulin but the interactive positions relative to calmodulin are different from berberine. It may reflect the difference in their anti-tumor effects.

カルモジュリンとベルベリン (左)・パルマチン (右) の結合 / Calmodulin interacts with berberine (left) and palmatine (right)
Fig 4. カルモジュリンとベルベリン (左)・パルマチン (右) の結合 / Calmodulin interacting with berberine (left) and palmatine (right)
(梅澤公二先生による / by Dr Koji Umezawa)

参考文献 / References

Cheng YT, Yang CC, Shyur LF. Phytomedicine-Modulating oxidative stress and the tumor microenvironment for cancer therapy. Pharmacol Res. 2016; 114: 128-143.

Ma C, Tang K, Liu Q, Zhu R, Cao Z. Calmodulin as a potential target by which berberine induces cell cycle arrest in human hepatoma Bel7402 cells. Chem Biol Drug Des. 2013; 81: 775-783.

Meng FC, Wu ZF, Yin ZQ, Lin LG, Wang R, Zhang QW. Coptidis rhizoma and its main bioactive components: recent advances in chemical investigation, quality evaluation and pharmacological activity. Chin Med. 2018; 13: 13.